2023年5月16日讀畢需時 6 分鐘

NMN可改善B型肝炎中免疫T細胞功能，NMN改善肝功能人體測試

台灣平均每7人就有1人是B型肝炎帶原者，可說是台灣之國病！

成年人感染B型肝炎病毒，較容易出現有症狀感染，大概一半以上會出現急性肝炎的症狀，不過大部分患者會痊癒，大概只有部分會演變成慢性B型肝炎帶原。

慢性B型肝炎帶原者大部分都沒有症狀，若不去檢查的話，根本不知道自己是否有B型肝炎。肝臟持續纖維化，肝指數持續攀升，等到出現明顯症狀時，慢性肝炎可能已經進展到肝硬化，甚至長出肝癌，這就是所謂的肝病三部曲。

傳統B型肝炎的治療藥物有兩大類，一大類是干擾素，另一大類是口服抗病毒藥物，但都有不同的副作用及困難處。近年來最新B型肝炎的治療趨勢主要有阻斷病毒複製及提升人體的免疫能力，例如免疫療法、治療性疫苗..等！

然而可從細胞基因根源逆轉老化的NMN，真的能預防及改善肝炎，維持肝臟健康嗎？

趕快來看看來自歐洲最新的NMN研究！

B型肝炎如何致病？

B型肝炎病毒主要的致病機轉並不是直接殺死肝細胞，它是藉由人體的免疫機轉而導致肝細胞壞死的。

人體內的免疫系統有一種細胞毒性T細胞（淋巴球的一種），平常並不會去攻擊體內的正常細胞，當體內的正常細胞遭受到病菌感染時，它就會去將這已受感染的細胞殺死，其目的是為了要除去這入侵的病毒。

B型肝炎病毒導致肝炎，就是經由這樣的途徑。細胞毒性T細胞是要將B型肝炎病毒「驅除出境」，然而B型肝炎病毒是在肝細胞內，所以在細胞毒性T細胞欲除去B型肝炎病毒的同時，肝細胞也跟著陪葬。

CD8+ 毒殺性 T 細胞 (Cytotoxic T cell)：又稱為殺手 T 細胞 (Killer T cell)，於細胞表面表現有 CD8 分子，可殺死被病毒感染的細胞或癌細胞。

B型肝炎患者，由於免疫CD8 T 細胞耗竭，可能會衍生不會消失的慢性B型肝炎。

CD8 T 細胞耗竭是由於暴露於高水平B型肝炎病毒病原體，引發 T 細胞 DNA 損傷和功能失調的抗病毒反應。因此確定 CD8 T 細胞耗竭背後的細胞過程有助於開發慢性B型肝炎的治療方法。

2023年3月，義大利帕爾馬大學發表在《肝臟病學雜誌》上，證明

NAD+ 耗竭是肝炎 T 細胞耗竭的基礎，NMN補充可以恢復T細胞功能

接著來看看此研究的內容吧！

NMN改善肝炎恢復肝功能最新人體測試

在慢性B型肝炎感染中，源自功能失調粒線體的 ROS 水平升高，會導致耗盡的病毒特異性 CD8 T 細胞中的蛋白質氧化增加和 DNA 損傷。

義大利帕爾馬大學研究的目的，就是要了解這些缺陷如何在機制上相互關聯，以進一步闡明 T 細胞耗竭的發病機制，並以此設計出基於 T 細胞的新型免疫療法。

此次歐洲 2023年最新的肝炎研究，招募了以下患者群組：-

69 名初治慢性活動性B型肝炎患者
12 名從急性 B型肝炎感染中自發康復的受試者
15名健康受試者

研究發現，

功能受損的B型肝炎特異性CD8 T細胞出現了大量的DNA損傷，而且它們的DNA修復機制也出現了問題

如上圖，B型肝炎特異性CD8 T細胞遭受了很多DNA損傷，而且對於造成DNA損傷的分子（如etoposide）的反應也比較弱。

左邊的圖顯示，與流感特異性CD8 T細胞（健康的流感病毒感染者）相比，B型肝炎特異性CD8 T細胞（慢性B型肝炎患者）的 DNA損傷標誌物（磷酸化H2AX）水平更高。

中間的圖顯示，一種用於引起DNA損傷的分子（拓撲異構酶）對於B型肝炎特異性免疫細胞的DNA損傷反應相對較弱，與流感特異性免疫細胞相比，這表明B型肝炎特異性免疫細胞修復DNA所需的NAD+水平較低。

由於 PARP 介導的 DNA 損傷反應需要 NAD+，因此該數據表明，NAD+ 缺乏與B型肝炎特異性 CD8 T 細胞衰竭中更高水平的 DNA 損傷有關。

簡單說就是說：

B型肝炎病毒，導致CD8 T細胞出現了大量的DNA損傷，而且由於NAD+低下，造成DNA修復機制也出現了問題

NMN活化免疫細胞，讓免疫細胞重新啟動對抗病毒的作用

歐洲的研究人員，提出了一個假設，認為使用NMN可恢復NAD+水平，可以改善疲憊的CD8 T細胞。

他們從慢性B型肝炎患者中分離了這些免疫細胞進行測試：

結果如下圖，在X軸上列出的細胞因子在接受NMN和B型肝炎病毒蛋白質處理的免疫細胞中（黑色柱）顯著增加，相較於僅接受B型肝炎病毒蛋白質處理的細胞（灰色柱）。

( Med + Pep = 具有病毒肽刺激的細胞培養基；Med + Pep + NMN = 具有病毒肽刺激和NMN的細胞培養基。)

結果顯示，在使用NMN治療後，這些細胞表現出更多的抗病毒細胞因子，尤其是干擾素γ（IFN-𝛾）細胞因子增加了2.7倍，這表明

NMN可以恢復免疫CD8 T細胞的抗病毒特性

更深入探討，我們知道，PARP、CD38 和 SARM1是NAD+消耗酶，這些消耗酶增加，會導致NAD+水平降低，

為了進一步探索補充 NMN是如何提升NAD+，來改善耗盡的 CD8 T 細胞抗病毒細胞因子的產生，科學家測量了消耗 NAD+ 的 CD38 酶的水平與T細胞因子水平的關係。

NMN恢復肝炎免疫細胞功能的機制

研究人員測量了一種T細胞主要細胞因子 "IFN-𝛾"，如下圖所示，

發現高 CD38 酶水平與低 IFN-𝛾 水平相關。這些數據提供了有利證據，證明：

高 CD38 酶水平會降低抗病毒細胞因子的產生

這也使低 NAD+ 水平在慢性B型肝炎病理學中發揮重要作用的斷言變得可信，因為高 CD38 水平理論上會降低細胞 NAD+。

研究團隊的數據證實：

慢性B型肝炎患者的B型肝炎病毒特異性CD8 T細胞存在著增加的DNA損傷，但DNA修復機制的啟動受到限制。

而消耗NAD+的酶，尤其是過度表達的CD38，可能在NAD耗盡中扮演重要角色。

使用NMN補充物重新建立了許多相互關聯的細胞內功能，這表明NAD+耗盡很可能是導致T細胞疲憊的重要因素。

綜合研究的結果，如下圖所示：

科學家發現，細胞內一系列功能失調的途徑與"粒線體"、"蛋白質穩態"和"DNA修復"有關，這些途徑可能導致NAD+耗盡。而NAD+耗盡又進一步加劇整個功能失調的情況。

這構成了一個惡性循環：ROS的過度產生導致DNA損傷累積和DNA修復機制持續激活。PARP過度活化和CD38過度表達會逐漸導致NAD+耗盡，進而損害DNA修復機制，加劇粒線體功能障礙和基因沉默。

NAD+不足不僅通過限制Sirtuins活性，還通過代謝修飾對基因表達進行表觀遺傳上的調控，造成老化甚至各項疾病。

NAD+低下造成細胞內一系列功能失調 — NAD+低下，造成細胞內一系列功能失調的途徑

NMN 可能會在多種類型的感染中提升免疫細胞

此次研究提供的證據表明，B型肝炎病毒會觸發更高的 CD38 酶激活，從而導致更低的 NAD+ 水平。

由於像 PARPs 這樣的 DNA 修復機制需要 NAD+ 才能發揮作用，這可能有助於解釋為什麼精疲力竭的B型肝炎病毒特異性 T 細胞具有更多的 DNA 損傷。

這也有助於解釋為什麼 DNA 修復機制在耗盡的B型肝炎特異性 CD8 T 細胞中不起作用。

用 NAD+ 前體 NMN 處理 CD8 T 免疫細胞可以恢復抗病毒細胞因子的產生，這表明 NAD+ 的補充可以重建它們的功能。

NMN 恢復免疫細胞功能的能力支持 NAD+ 耗竭導致 CD8 T 細胞耗竭和功能障礙。

應探索 NMN 是否對其他類型感染中耗盡的 CD8 T 細胞產生有益作用。如果 NMN 可以在其他感染中恢復耗盡的 T 細胞，那麼 NAD+ 可能也會使免疫細胞更容易抵抗其他類型的感染。

NMN改善肝功能總結

NMN可提升肝功能的研究已經有許多，例如：

NMN解酒護肝，NMN能夠提高肝臟NAD +水準，通過Atf3和Erk1 / 2信號傳導阻止乙醇誘導的ALT和AST升高，並改變25％受乙醇代謝調節的基因的表達，對酒精性脂肪肝的治療有效用。
中國第二軍醫大學研究發現，補充NMN 可緩解避免 NAD+缺乏引起的非酒精性肝病。
2019 年, 科學家們通過小鼠基因測序實驗發現，酒精乙醇能夠誘變小鼠1778個基因，而NMN能夠有效保護437個基因不受到酒精乙醇的攻擊。
補充NMN提升NAD+可以保護肝臟免受脂肪堆積（脂肪肝）、胰島素抵抗（均是代謝綜合征特徵）的影響。主要原理為SIRT1及其下游靶點PGC-1a、PSK9和SREBP1能夠維持粒線體功能、膽固醇轉運和脂肪酸穩態。因此補充NMN可避免脂肪肝維持肝臟功能。
補充NMN可抑制小鼠肝星狀細胞活化，防止肝纖維化，為發展肝纖維化治療提供了新的機會。